乙肝在研新药EYP001，目前正处于2a期临床研究阶段，该研究药物是由法国生物技术公司Enyo Pharma自主研发，它是一种口服剂型的类法尼醇X受体激动剂。通过该公司药物研发管道可见，这种以类法尼醇X受体激动剂作为靶点不仅局限于HBV，还拟用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

乙肝在研新药EYP001，靶向HBV库，并拟用NASH开发

EYP001，是全球类法尼醇X受体激动剂具有代表性的乙肝在研新药之一，其靶点和RNAi干扰、衣壳抑制剂、乙肝表面抗原抑制剂、反义寡核苷酸、治疗性乙肝疫苗等均不相同。2020年11月，该公司收到WHO接受FXR激动剂重要候选药物的国际非专有名称：vonafexor，以往称之为EYP001。简单的讲，WHO将候选药物EYP001的通用名称定为Vonafexor。

FXR激动剂和以往在研乙肝新药靶点都是不同的，目前，全球基于该靶点开发乙肝创新药物只有Enyo Pharma公司的EYP001。接下来，小番健康就聊聊法尼醇X受体（FXR）和肝脏相关疾病药物开发之间的联系。首先，FXR最早被发现针对肝癌，可能是一种潜在治疗策略。因为在生理方面，FXR可以维持正常肝脏稳态、葡萄糖和脂质代谢；参与并重建动态平衡，促进肝脏再生；通过抑制细胞死亡，以保护肝细胞免受进一步的损害；诱导肿瘤抑制基因表达，来抑制癌基因转录。

FXR主要是通过以上机制，来发挥保护肝脏的作用。因此，我们也可以把FXR看成是肝脏中的多功能细胞保护剂。其次，FXR和非酒精性脂肪性肝病之间的联系。FXR可以扮演一种多功能代谢调节剂，通过FXR激活来维持葡萄糖、脂质和能量代谢的稳态，以及对抗肝炎和纤维化的形成（NASH），进而抑制NAFLD向NASH方向去转化。以往，FXR已有在各种小鼠动物模型研究或临床研究中，证明了这种FXR激动剂对于NASH治疗是有帮助的。

最后，FXR在肝脏中的抗炎特性，也已经被科学家找到。上面小番健康提到了转录因子核因子-κB（NF-κB），它代表着什么呢？NF-κB，其实是肝癌发生中一个重要因素，是炎症信号通路的主要调节剂，可以由促炎细胞因子调节。简单的讲，NF-κB被科学家认为是肝癌发生的促进剂，使用FXR可以减少NF-κB与DNA的结合，进而抑制NF-κB转录活性。

所以，FXR在肝脏中，已知被探索到的角色有多功能细胞保护剂、内源性激动剂、多功能代谢调节剂（主要针对NASH）、肝肿瘤抑制剂（主要针对肝癌）等等。以类法尼醇X受体激动剂为靶点，乙肝在研新药EYP001的作用机制是什么呢？

前期小番健康就有介绍过EYP001。HBV要想在人体中完成复制过程，必须存在一个关键蛋白质HBx。FXR激动剂正是HBx所必需的重要宿主靶点，这一发现也说明了FXR激动剂和以往核苷类似物、干扰素作用机制是不同的，和RNAi干扰类药物、反义寡核苷酸、衣壳抑制剂、表面抗原抑制剂以及治疗性疫苗机制也不相同。EYP001的第1期临床研究中，评估了它的安全性和抗病毒活性。

结果表明，EYP001表现出良好安全性和耐受性，给药4周后，400毫克单药组，受试者乙肝表面抗原水平减少。FXR激动剂抑制机理，主要为抑制HBV复制模板共价闭合环状DNA（cccDNA）转录（可靶向cccDNA病毒库，1期试验数据来自：美国肝病研究学会(AASLD2019)）。更多读者关心的是，这种乙肝候选药物研究进展，EYP001是一种口服生物利用小分子药物，目前正在慢性乙肝患者中进行第2期临床研究，该2a期已于2020年5月开始。

2a期（203研究）指的是，EYP001联合聚乙二醇干扰素α2a（peg IFN）和恩替卡韦（ETV）以提高治疗慢性乙肝抗病毒效力。这项2a期结果预计会在今年7月左右完成（临床试验编号：NCT0）。

文章来源：《中国新药与临床杂志》 网址: http://www.zgxyylczz.cn/zonghexinwen/2021/0408/692.html