hzVSF 是一种新型人源化抗体，已被证明可作为病毒进入抑制剂，最有可能是通过抑制波形蛋白介导的病毒颗粒内吞作用。这是美国乔治城大学医学中心微生物与免疫学系研究人员为评估hzVSF对感染HBV的土拨鼠的安全性和有效性而进行的动物模型实验。

乙肝新药hzVSF正在研发中，临床前联合TAF，高剂量时显着降低WHsAg水平

科学家认为，由于乙肝病毒DNA基因组持续存在于受感染肝细胞的细胞核中，很少有批准的药物可以诱导治愈，而使用聚乙二醇干扰素与严重的副作用有关，核苷（酸）类似物 (NAs) 可能需要终生服用。因此，启动该动物模型实验以评估病毒进入抑制剂hzVSF。从作用机制来看，hzVSF抗体主要防止感染肝细胞的再感染。 hzVSF 与获批的 Myrcludex B（丁型肝炎病毒感染）的作用机制不同；

Myrcludex B 是一种合成的肽，与 HBV L 蛋白的 preS1 结构域同源，可以干扰HBV 病毒颗粒与 NTCP 受体结合，主要抑制未感染个体的新发感染。肝细胞，正如在人源化 HBV 小鼠模型和慢性乙型肝炎患者中的研究推测的那样，hzVSF 的抗病毒活性似乎与抑制细胞培养中 HBV 内吞作用的化合物更具可比性。例如，已显示 ponesimod 通过抑制早期内体向晚期内体的转化来抑制 HBV 病毒粒子的内体成熟，导致 HBV 颗粒保留在早期内体中，从而阻止核衣壳的解离并释放到细胞质中。

根据之前的研究，另外两种化合物水飞蓟宾和 Pigallocatechin-3-gallate 可以抑制网格蛋白介导的 HBV/NTCP 受体复合物的内吞作用或诱导血浆 HBV-free NTCP 的网格蛋白依赖性内吞作用阻止乙型肝炎病毒进入细胞膜并导致受体降解。

在这项研究中，hzVSF 显示了人类与HBV和WHV在感染或土拨鼠感染的肝细胞中诱导的vi-VIM结合。在确认了土拨鼠肝脏中 hzVSF 和 vi-VIM 之间的交叉反应性后，研究人员评估了人源化抗体在 HBV 临床前动物模型中的安全性和有效性。结果表明，在未感染或感染WHV的土拨鼠中反复静脉注射hzVSF是安全的。与 Myrcludex B 24 周不同，在未来的临床试验中反复接受人源化抗体治疗的患者似乎不可能产生针对 hzVSF 的抗体，从而中和该化合物的作用，并可能影响其整体安全性。

因为 hzVSF 的直接目标是 vi-VIM 而不是 NTCP，正如之前在 Myrcludex B 中介绍的那样，预计受体对结合胆汁酸的转运不会改变。与 Myrcludex B 相比，在 8 名 HBV/HDV 共感染乙型肝炎 e 抗原阴性患者中，使用 Myrcludex B 24 周后，2 名血清 HBV 载量降低超过 1.0 log10（平均降低 0.29 log10） ，同时使用 Myrcludex B 这种人源化抗体 hzVSF，在 WHe 阳性土拨鼠模型中，在以最高剂量单次治疗 12 周后，WHV DNA 水平产生了 0.90 log10 的温和但显着的平均下降！

Myrcludex B虽然不影响患者的乙肝表面抗原水平，但最高剂量的hzVSF适度但显着降低了WHsAg和WHeAg的水平。该临床前土拨鼠模型的实验结果与hzVSF的作用机制是阻断感染WHV的肝细胞持续再感染的发现一致，只能通过调节感染中cccDNA文库的补体来实现。促进慢性感染的维持。在慢性 WHV 携带的土拨鼠中，用 hzVSF 长期治疗可能会干扰传入的细胞外病毒颗粒的 rcDNA 产生 cccDNA。

来源：ImmuneMed Corporation

总的来说，美国科学研究在一个乙型肝炎病毒感染的土拨鼠模型，工作人员证明了这种新型人源化抗体hzVSF用于与核苷（酸）类似物的联合实验（hzVSF+NA），发现这种联合方法具有实现持续抑制慢性肝炎病毒感染！

hzVSF与HBV诱导的呈现在感染肝细胞表面的VIM结合后，可以通过基于NTCP受体的病毒颗粒的内吞作用抑制病毒进入。在土拨鼠中，hzVSF 介导的进入抑制适度改变了慢性 WHV 感染的进程，并且通过添加额外的 TAF 治疗，还观察到更显着的病毒抑制，增强了这种人源化抗体活性物的抗病毒作用！

动物模型结果表明hzVSF+NA的组合进一步降低了耐受病毒抗原的水平，并且至少在部分乙型肝炎土拨鼠中，逆转了受损的B细胞功能。美国研究人员认为，根据这一结果的类比，在现有的NAs疗法下，联合hzVSF疗法（或hzVSF+PegIFN-α）可以安全持久地抑制慢性HBV感染，因此这也为患者提供了新的选择。

小凡健康结论：虽然还没到定干在病毒感染的动物模型中进行研究，但可以估计这种人源化抗体hzVSF也具有抗HDV的抗病毒活性。这主要是因为HDV主要利用HBV包膜和NTCP受体进行附着和内吞。 .在 Cells 上，研究人员发表了波形蛋白靶向抗体 hzVSF 联合替诺福韦在乙型肝炎感染的土拨鼠模型中具有抑制作用。

文章来源：《中国新药与临床杂志》 网址: http://www.zgxyylczz.cn/zonghexinwen/2021/0908/1065.html