NASH在研新药Rencofilstat,非临床联合PD1,28天肿瘤
CRV431是一种在研的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和慢乙肝(CHB)候选药物,目前该候选药物针对NASH的临床开发进展较为顺利,同时,美国药物命名委员会(USAN)已经为该候选药物采用非专有名称“rencofilstat”。
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NASH在研新药Rencofilstat,非临床联合PD1,28天肿瘤大小减少69%
一、CRV431非专有名Rencofilstat,宽适应症特点
USAN委员会,是由美国医学协会、美国药典和美国药剂师协会三方发起与世界卫生组织的国际非专利名称计划和各国命名组织密切相关,以实现药物的全球标准化和统一命名规则,以确保准确、明确地传达药物信息。简单来讲,未来这款在研的NASH新药将使用药物名称为Rencofilstat(CRV431)。
Rencofilstat是由临床生物医药公司(Hepion Pharmaceuticals)科学家开发的一种亲环素抑制剂,目前正在治疗NASH的临床试验阶段,不过它在对慢乙肝的临床试验一直没有更多研究数据披露出来。与此同时,这种有效的亲环素抑制剂还向FDA提交了治疗肝细胞癌(HCC)的新药研究申请(IND)。
因此,这也是一种适应症比较宽的在研新药,在非临床研究中,表现出对HBV、HCV、HDV以及NASH、肝纤维化和肝癌等减少肿瘤负担以及多机制抗病毒活性。Hepion公司公布了一项非临床肝癌研究,这项研究使用Rencofilstat+免疫检查点抑制剂的组合疗法,结果表明,这种组合疗法显示出协同抗肿瘤活性作用。在脂肪肝中观察到的抗肿瘤活性结果表明,Rencofilstat可能会增加抗PD-1治疗人类肝癌中的潜力!
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二、非临床研究表现潜在治疗HCC潜力
研究人员选择了Rencofilstat+PD1(一种免疫检查点抑制剂,ICI),可协同降低肝肿瘤生长并延长小鼠抗体和存活率。在脂肪肝中观察到了这种作用,这可能与HCC中抗PD1疗效较低有关,这表明Rencofilstat可能会增加抗PD1治疗HCC潜力。
研究由Fibrofind Ltd(英国纽卡斯尔)与纽卡斯尔大学研究与创新部主任Derek Mann 教授合作进行。在这项研究中,研究人员首先给小鼠喂食西式饮食(高脂肪、高胆固醇和高糖)让研究小鼠在3个月内产生脂肪肝,然后将HCC癌性细胞(小鼠 hep53.4 细胞系)通过手术进入肝脏。
在HCC细胞植入后的第14天,开始进行药物治疗,此时肿瘤约为其最终研究结束大小的15%。小鼠每日接受1次口服给药Rencofilstat;每周腹腔注射2次抗PD1抗体;或Rencofilstat和抗PD1组合使用。第一个研究组中,在肿瘤细胞植入后的第14天至28天给药,然后测量肝肿瘤大小。第二个研究组中,药物从肿瘤细胞植入后第14天开始给药,直到符合伦理的安乐死或肿瘤生长导致小鼠死亡。
研究结果表明,与载体治疗相比,单独给予Rencofilstat和PD1,都没有改变第28天的肿瘤大小,也没有改变小鼠存活率。相比之下,Rencofilstat+PD1的组合疗法在第28天时,使肿瘤大小减少了69%(p=0.022),并将小鼠中位存活时间增加了26%(载体 19.5 天;Rencofilstat+抗PD1 24.5 天;p=0.0011 )。来自药物组合的强大抗肿瘤作用,但不是来自于单一疗法,这表明Rencofilstat和PD1具有协同作用!
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三、科学家点评
来自Hepion公司的首席科学官Daren Ure 博士点评这项非临床研究:目前,全球以刺激免疫细胞来攻击癌细胞的抗PD1疗法已获批并在多种癌症中证明有效,但使用它们在针对肝细胞癌的临床试验中成功的例子有限。导致缺乏成功的临床研究结果,部分原因可能是因为在患有非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 或更晚期的NASH的个体中发生HCC。
NAFLD和NASH这两种肝病在全球都十分普遍,最近报告表明,脂肪肝环境会阻碍抗PD1药物以及其他检查点抑制剂功效。此外,随着病毒性肝炎的成功治疗已经实施,NASH已迅速成为HCC的主要原因。在本研究中,Rencofilstat与抗PD1联合使用不仅可以减少肿瘤生长,而且还可以延长小鼠在这种非常具有侵袭性的HCC模型中的存活率。我们正在继续研究Rencofilstat和抗PD1协同作用的潜在机制。
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来自Hepion公司的首席执行官Robert Foster博士点评:HCC是最常见的肝癌类型。与许多其他类型肝癌相比,它的预后较差,每年在全球夺去大约800,000人的生命。尽管一些治疗化合物已被批准用于不可切除的HCC,但反应率仍然很低,并且仍然迫切需要新的、安全的和有效的抗HCC疗法。
文章来源:《中国新药与临床杂志》 网址: http://www.zgxyylczz.cn/zonghexinwen/2022/0130/1329.html
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