实体瘤和血液系统恶性肿瘤新药进入临床
2018年Dialectic Therapeutics成立于美国德克萨斯州，是一家专注于创造创新疗法来终结癌症的生物技术公司。公司成立至今筹获资金共计1990万美元，其主要资金来自于德克萨斯州癌症预防和研究所（CPRIT），CPRIT最早于2020年2月向Dialectic投入300万美元种子资金，又在2021年8月对Dialectic颁发1440万美元德克萨斯州公司产品研发奖。
Dialectic到底有怎样的魅力使得一个州级机构频频解囊为其研发助力？下面我们来一探究竟。
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含“华”量极高的创始人团队
Dialectic的创始人团队共有五人，其中两位联合创始人都曾就读于国内名校，随后出国深造。周道红曾就读于同济大学，而郑光荣则在复旦大学完成其本科学业。在过去的五年里，周道红博士发表了110多篇科学文章和书籍章节，并共同发明了超过8项已经或正在申请的专利。
Dialectic由三位受人尊敬的癌症科学家和两位成功的生物技术投资者创立。在圣安东尼奥的健康中心和佛罗里达大学癌症健康中心均有研究合作伙伴和设施。公司团队与佛罗里达大学关系紧密，团队好几位成员都曾经或仍在佛罗里达大学担任重要职务。
02
以BCL-XL抑制剂为起点研发毒性更低的DT2216
Dialectic成立以来始终致力于开发创新、有效的抗癌药物。公司的目标是减轻癌症患者的痛苦，通过毒性和并发症都有限的靶向治疗，给予他们延长生命的希望。为实现此目标，公司一路以来不断创新，在研发的道路上砥砺前行，将目光聚焦于BCL-XL。 BCL-XL是一种抗凋亡的BCL-2家族蛋白，也是一个经过充分验证的癌症靶点，在癌细胞存活中起关键作用。简单说就是，BCL-XL的存在可以抑制细胞凋亡，相反的，被灭活或者抑制其活性就可以促进细胞凋亡。利用此原理可以促使癌细胞凋亡。所以Dialectic通过使用BCL-XL的抑制剂来降低其活性，达到促使癌细胞凋亡的目的。 然而，因为血小板依赖于BCL-XL来维持其活力，在使用BCL-XL抑制剂降低BCL-XL活性的同时会间接对血小板产生一定毒性，引起血小板减少。所以靶向抑制BCL-XL引起的血小板减少症限制了BCL-XL抑制剂（如ABT263）作为安全有效抗癌药物的使用。 为了降低ABT263的毒性，Dialectic将其转化为DT2216，一种BCL-XL蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），将BCL-XL与E3泛素（E3）连接酶连接并进行降解。 使用PROTACs降解与肿瘤发生相关的蛋白质已成为癌症治疗的新兴疗法。PROTACs是异双功能分子，由两个配体组成，一个配体用于与目标蛋白（POI）结合，另一个配体与E3连接酶结合，两个配体通过连接子连接。PROTACs 将 E3 连接酶募集到 POI 中，并诱导泛素蛋白酶体系统（UPS）对 POI 进行降解。PROTACs已被开发用于降解各种癌症靶标，在降解各种致癌蛋白方面表现出前所未有的功效和特异性，并且已经发展到治疗癌症和血液系统恶性肿瘤的临床前和临床开发的各个阶段。
Dialectic在前期研究中还发现DT2216对各种BCL-XL依赖性白血病和癌细胞都有效，且在体外对血小板的毒性比ABT263要小得多。在体内，DT2216作为单一药物或与其他化疗药物联合使用能有效抑制几种异种移植肿瘤的生长，且不会引起明显的血小板减少症。 这些发现表明，使用PROTACs技术可以降低靶向药物毒性并挽救以前无法药物治疗的疾病患者。此外，DT2216可开发为靶向BCL-XL的安全抗癌剂，这可能使大量癌症患者受益， 包括那些对其他免疫疗法没有反应的人。
03
针对实体瘤和血液系统恶性肿瘤的新药DT2216已进入1期临床试验
DT2216是使用Dialectic公司专有的新型抗凋亡蛋白靶向降解（APTaD?）技术构建的独特化合物。在临床前研究中，DT2216选择性诱导癌细胞降解BCL-XL，刺激细胞自杀或变得更容易受到化学疗法的侵害。 临床前研究显示，DT2216作为单一药物与化疗联合使用，在各种液体和实体瘤中非常有效。此外，这些研究还表明，与其他化疗药物相比，癌细胞对DT2216产生耐药性的可能性较小。 2021年3月，抗细胞凋亡蛋白靶向降解候选药物DT2216获得FDA的新药临床试验（IND）批准。2021年10月8日，DT2216已经完成1期临床试验首例患者给药。该项多中心、剂量递增的1期临床试验针对晚期或转移性实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者。DT2216目前仍处于临床阶段，在血液瘤和实体瘤中进行单药和联合疗法的研究3。
04
DT2216还可以克服治疗胰腺癌的吉西他滨耐药性
虽然吉西他滨是大多数胰腺癌患者的标准治疗药物，但其疗效受到耐药性的限制。这种耐药性可归因于BCL-2家族抗凋亡蛋白过表达。即BCL-XL作为胰腺癌中的关键抗凋亡蛋白，限制了吉西他滨的治疗效果。 Dialectic研究了BCL-XL在吉西他滨耐药性中的作用，以寻找一种更有效的治疗胰腺癌的联合疗法。Dialectic经过研究发现BCL-XL是吉西他滨耐药的关键介质。吉西他滨和DT2216的组合疗法在体外协同诱导多个胰腺癌细胞系中的细胞死亡。在体内，该组合显著抑制了肿瘤生长并延长了小鼠的存活率。研究结果表明，DT2216介导的BCL-XL降解增强了吉西他滨的抗肿瘤活性，并且它们的组合可能对胰腺癌治疗更有效。 在当今的医疗水平下，还有许多其他与癌症相关的重要蛋白质不能被目前的疗法靶向。Dialectic的APTaD?平台是一种新颖的方法，可以应用于更广泛的BCL家族和其他蛋白质靶标。Dialectic努力的重点一直是开发癌症候选药物，以解决市场的高度需求，如果成功，公司将能够为那些治愈希望渺茫的癌症患者提供更好的治疗方案。
文章来源：《中国新药与临床杂志》 网址: http://www.zgxyylczz.cn/zonghexinwen/2022/0405/1347.html